万物皆可偶联核素偶联药物RDC赛道盘

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大家对于RDC这个概念可能不太熟悉,但说到医学影像、放射疗法、氯化镭等,可能就熟悉很多,RDC药物其实就是这些诊疗手段或者治疗形式的另外一种创新展现形式。RDC虽然不似ADC药物那样火热,但其实已经有不少新药开发成功案例,尤其是近几年被FDA批准的RDC药物呈现逐渐增多的趋势,暗示着RDC赛道的药物开发可能正在升温。

FDA近5年批准的RDC药物

RDC作用机制及临床情况

放射性核素偶联药物(RDC)是一种新兴的肿瘤精准治疗药物,利用肿瘤抗原特异性的分子载体递送,引导放射性核素精准靶向肿瘤,进行近距离内放射治疗。RDC治疗肿瘤,除了直接损伤靶肿瘤细胞外,还具有旁观者效应、远端效应,因此在扩散性肿瘤中具有应用潜力。

RDC的作用机制和治疗效应:(A)放射性标记抗体特异性靶向肿瘤表面的膜抗原后,放射性核素直接损伤DNA、线粒体DNA、细胞膜等。周围的细胞也通过交叉效应受到辐射。细胞损伤导致细胞因子、离子、ROS、RNS或外显体的分泌并释放到细胞外微环境中。(B)旁观者效应。微环境中释放的细胞因子和其他效应分子与细胞死亡受体结合,诱导邻近癌细胞死亡。(C)远端效应。受照射细胞分泌DAMPs能结合抗原提呈细胞的T细胞受体,通过结合CD4或CD8T细胞激活免疫系统,攻击远端肿瘤细胞。

近年来,RDC开发的视线逐渐转向实体瘤。但由于肿瘤血管异常导致输送困难,以及非靶器官毒性等问题,实体瘤的RDC开发面临着挑战。根据肿瘤类型和肿瘤抗原,选择合适的放射性核素和载体,对于优化和平衡治疗效果、增加肿瘤吸收剂量、降低非靶组织毒性至关重要。

在过去10年,已发表多项RDC的临床试验,其中67%用于非实体肿瘤,33%用于实体肿瘤。非实体瘤中,淋巴瘤占绝大多数(92.5%)。实体瘤中,RDC覆盖的肿瘤类型和靶点更加多样化。

-年发表的RDC临床试验

临床开发阶段的RDC,放射性核素包括发射β射线的I、90Y、Lu、Re,以及发射α射线的Bi和At;靶点包括血液肿瘤的4个靶点(CD20,CD22、CD33和CD66),以及实体瘤的12个靶点,但实体瘤的每个靶点都仅开展了1-2次临床试验。

RDC药物国内外布局

除了诺华之外,其他公司也在积极布局RDC赛道,多款靶向PSMA的放射性疗法处于研发阶段的POINTBiopharma公司研发的另一款用于mCRPC的靶向放射配体疗法PNT(Lu-PSMA-IT)当前处于3期临床试验阶段,该疗法采用的PSMA配体与Pluvicto不同。此前的临床试验表明该药物对正常组织的辐射剂量处于安全范围内,对红髓的辐射低有望用于联合治疗。

另一制药巨头拜耳也对RDC药物进行了布局。在其公开的管线中,肿瘤临床早期的在研产品共计11款(不含上市药物的新适应症研究),RDC药物便占据了4席,足见拜耳对RDC药物的重视。拜耳RDC药物的靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN,适应症也涵盖了血液瘤和实体瘤。

由于RDC药物尚未得到广泛

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